研究人员确定了对结核病脆弱性负责的遗传变异

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       由洛克菲勒大学科学家领导的一个研究小组发现了一种遗传变异,使人们更容易患结核病,这是一种由结核分枝杆菌引起的疾病。该研究小组还发现了一些基因突变,这些基因突变会破坏免疫系统对抗同一细菌家族分枝杆菌中无处不在的细菌的能力。研究人员在2018年12月21日发表于Science Immunology期刊上的两篇论文中报告了他们的研究结果。
 
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         世界上大约四分之一的人口感染了结核分枝杆菌,但这种细菌在不到10%的感染者中导致结核病,通常在感染的两年内(这种情况称为原发性结核病)。

         在结核病高度流行的国家,原发性结核病在儿童中尤为常见,儿童常常患上危及生命的疾病。

        为了更好地理解为什么只有一些人容易患结核病,洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova教授及其同事收集并分析了患有活动性疾病的患者的DNA样本。

       他们发现,对于编码TYK2酶的基因有两个特定变异拷贝的人,患结核病的风险更高。此外,他们发现这种遗传状况相当普遍。

        “在欧洲人中,每600人中有一人拥有这种TYK2变体的两份副本。Casanova教授表示,在其他人口中,这一比例介于千分之一到千分之一之间 - 这仍然不罕见。

       从历史上看,患有TKY2突变的人不会意识到她的易感性,直到为时已晚。然而,既然研究人员已经确定了这种风险因素,那么前往结核病常见地区的人可以通过基因检测来确定他们是否容易患上这种疾病。

       卡萨诺瓦教授说:“大多数分枝杆菌毒力很差 - 与结核分枝杆菌相比,它们很弱- 所以在绝大多数人中,它们永远不会引起疾病。”

       “然而,在一小部分人口中,这些常见的微生物可能导致严重的感染 - 这种情况称为孟德尔对分枝杆菌病(MSMD)易感性。”

       最近,Casanova教授和共同作者发现了这种病症的两种新的遗传原因,一种导致免疫细胞蛋白白细胞介素23(IL-23)受体缺乏,另一种导致受体缺乏。类似的蛋白质,白细胞介素12(IL-12)。

      IL-12和IL-23均促进γ干扰素的产生,γ干扰素是一种有助于抵抗分枝杆菌感染的分子。

       当细胞不能以正常水平产生这种干扰素时,它们变得易受广泛的,毒性很小的分枝杆菌的影响。换句话说,他们开发了MSMD。

       科学家们发现,在具有影响IL-12和IL-23受体的突变的个体中,这种病症的风险最高。

        “虽然这两种蛋白质各自重要,但它们的功能有点多余。所以大多数人只缺少IL-12或IL-23就可以了,只有一些人开发MSMD,“Casanova教授说。

        “但如果你缺乏这两种,那么你的干扰素产量非常低,几乎可以肯定会产生这种情况。”

         研究人员还研究了为什么TYK2突变可能使人们容易患结核病。

         他们发现当酶的功能受到干扰时,细胞对IL-23没有正常反应,因此产生较少的γ干扰素。

         虽然低干扰素水平可能足以避免毒力较弱的细菌,但它们不能抵御结核分枝杆菌等更强的微生物。

       “这一发现提出了治疗结核病患者的新策略,”Casanova教授说。

        “IL-23的作用是诱导γ干扰素,事实证明,你可以在药房购买。因此,如果你因为TYK2的突变而容易患结核病,那么你可能会用这种药物预防或治疗它。“