人类如何有效攻克结核病

来源:搜狐

         结核病(肺结核)是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病,其可侵及机体多种脏器,以肺部结核感染最为常见。去年“湖南桃江肺结核事件”再次让肺结核进入了大家的视野。人们对肺结核的认识可能局限于林黛玉、鲁迅、林徽因等名人,他们都因结核病离世。

         世界卫生组织发布的《2017年全球结核病报告》中指出,尽管结核病发病率在以每年2%的速度缓慢下降,但2016年,全球仍约有1040万例新发病例,170万人致死。印度、印度尼西亚、中国、菲律宾、巴基斯坦、尼日利亚和南非等7国占据全球结核病负担的64%。作为一种古老的传染病,世界各国一直在与结核病斗争。尽管多年来,科学家们在诊断技术、药物开发、治疗手段都取得了众多成果,但结核病依然是十大致死原因之一,仅次于艾滋病。

       据2017年国家卫计委疾控局数据显示,中国处于全球30个结核病高负担国家行列。2011-2016年,中国年报告结核病患者数均在90万左右,且疫情分布不均衡,西部高于中、东部,农村高于城市。目前中国结核病防治的重要挑战是耐多药结核病发现率低、病原学确诊率低、筛查率低、耐药率高。

       近年来,全球科学家们在结核病研究领域取得了重要的研究成果,近日,一篇刊登在国际著名杂志Nature上的题为“A multi-cohort study of the immune factors associated with M. tuberculosis infection outcomes”的研究报告中[1],来自斯坦福大学的Yueh-hsiu Chien教授与Purvesh Khatri教授联合研究进行了一项大规模的分析。他们发现,潜伏性结核感染与CD16分子及自然杀伤细胞介导的增强型细胞毒性反应直接相关,而持续的炎症会影响到T细胞与B细胞。随后研究人员通过对三个纵向队列进行研究发现,外周自然杀伤细胞水平的改变能够指示患者疾病的进展和其对疗法的反应,同时其还与活动性肺结核患者肺部炎症的状态成反向关系,即外周自然杀伤细胞水平的数量越多,患者机体的疾病活性就越低。总而言之,研究人员的发现为科学家们了解结核病潜伏期的机体病理学表现提供了重要的见解,同时还能帮助确定可能影响患者感染的因素。

        如今随着科学家们研究的深入,结核病为何难治的谜题渐渐被揭开了,2018年7月,一篇刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中[2],来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的科学家们通过研究揭示了结核分枝杆菌在巨噬细胞中逃避死亡的分子机制,文章中,研究人员发现了NAD+耗损触发程序性细胞死亡来杀死被结核分枝杆菌感染的巨噬细胞,这或为后期开发针对肺结核靶向疗法的新型策略提供新的思路。2017年5月,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中[3],来自美国哈佛大学的科学家们通过研究发现结核病难治的原因或许是其能利用蛋白LamA产生多样化的细菌亚群,当利用结核分枝杆菌进行研究时,她们发现,缺乏lamA的结核分枝杆菌形成多样性更少的且对抗生素敏感性更加均一化的细菌群体。比如,当接触一线抗结核分枝杆菌药物利福平时,缺乏lamA的结核分枝杆菌要比野生型结核分枝杆菌更不能够存活下来。因此,未来研究人员开发抑制lamA或其表达的蛋白的方法或许是可行的,这就会导致结核分枝杆菌群体出现更少的差异,并且潜在对药物产生一定的敏感性。此前来自瑞士洛桑联邦理工学院的科学家通过研究揭示了结核分枝杆菌如何利用特殊分子cGAS来“欺骗”病人免疫系统,从而降低自身的免疫防御力,相关研究或能帮助科学家开发出新型抗结核疗法[4]。

       结核病的准确高效检测对于患者能够及时接受治疗至关重要,近些年来,科学家们在结核病检测领域的研究也取得了一定的成绩,今年4月,来自斯坦陵布什大学的科学家们就通过研究开发出了一种新型的结核病检测手段[5],能在患者出现症状之前两年内对患者进行准确诊断,研究者表示,他们开发了一种利用血液样本检测四基因表达谱的方式预测结核病高风险人群患病的方法,同时验证了这种方法的有效性;2017年12月,一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中[6],来自美国和澳大利亚等国家的科学家开发出一种新的结核病尿液测试方法,其准确性比之前的尿液测试方法高出1000倍,而且比皮肤测试法和细菌培养法快得多。这种新方法能检测结核分枝杆菌外表面中的脂肪阿拉伯甘露聚糖分子,相比于数天才能够给出检测结果的皮肤测试法和细菌培养法而言,这种新的测试方法仅需12小时就给出检测结果。2017年3月,来自牛津大学的研究人员通过研究首次证实了,一种用于检测病人痰液中肺结核细菌的不到24小时基因测试方法(sub-24 hour genetic test)能够替换标准的肺结核(TB)诊断方法[7]。

       除了在结核病检测和阐明结核病为何顽固上科学家们取得的成绩外,近年来,科学家们通过研究阐明了多种有效治疗结核病的手段,比如8月初刊登在NEJM上的一篇研究报告中,来自麦吉尔大学的科学家们通过对850名患有慢性TB感染的儿童及6800名成年人患者进行研究发现,对于感染慢性结核杆菌的老年人及儿童群体来说,更短期的治疗或许更加有效以及安全。文章中研究人员给与患者两种不同的疗法:为期9个月的INH治疗以及为期4个月的rifampin治疗。通过比较发现,短期的rifampin治疗治愈率达到了85%,而另外一种更长期的疗法治愈率仅有75%[8]。在今年1月份刊登在Cell杂志上的一篇研究报告中,来自加拿大蒙特利尔大学等机构的研究人员通过研究在结核病疫苗开发上取得了新的突破,他们发现,重编程造血干细胞或许就能有效抵抗肺结核;研究者首次发现,当卡介苗以能够到达骨髓的方式给予小鼠时,它能够重编程造血干细胞,而这些原始的干细胞负责产生所有的免疫细胞,包括我们的先天性免疫系统中的细胞,这是抵抗肺结核的第一道防线[9]。

       2017年3月发表在Science杂志上的一项研究报告中,来自瑞典、法国、比利时和瑞士的研究团队发现了一种方法能逆转结核分枝杆菌对一种药物产生耐受性。文章中,他们描述了如何利用筛选得到的化合物ethionaide来治疗被耐药性结核分枝杆菌菌株感染的病人[10]。同一个月,来自英国华威大学等多个机构的研究人员通过研究,成功利用来自土壤中细菌衍生的化合物开发出了治疗肺结核(TB)的新型疗法[11]。2016年9月,刊登在国际杂志Cell上的一篇研究报告中,来自美国麻省总医院等机构的研究人员通过研究发现,证实了抗体保护可能有助控制导致肺结核(TB)的细菌感染;文章中,研究者发现,除了能够结合到靶病原体和对它们进行标记以便被免疫系统破坏之外,抗体也直接通过结合一种被称作Fc受体的细胞表面蛋白来激活先天免疫系统中杀死病原体的细胞[12]。

       2018年9月,联合国大会期间将进行结核病的主题讨论,寻求国家元首的承诺,这将是联大史上第5次以公共卫生为主题的会议,前四次分别是艾滋病、细菌耐药、非传染性慢性病和埃博拉;同时我们也希望未来科学家们能通过大量的研究来攻克人类结核病难题!